노화의 종말 18 - 세포를 재프로그래밍하다

우리는 아날로그며, 그래서 늙는다: '노화의 정보 이론'에 따르면 우리가 늙고 병에 걸리는 것은 세포가 젊음의 정보를 상실하기 때문이라고 말한다. DNA는 정보가 오래 유지되는 디지털 방식으로 저장하는 반면, 후성유전체인 염색질은 아날로그 방식으로 저장하기 때문에 "후성유전적 잡음"이 쉽게 늘어나는 것이다. 이는 1990년대의 DVD 플레이어에 비유하면 딱 좋다. DVD 정보는 디지털 부호이지만, 움직이면서 그 정보를 읽는 판독 장치인 DVD 플레이어는 아날로그다. 노화란 시간이 갈수록 DVD 디스크에 긁힌 자국이 점점 늘어나 디지털 정보를 제대로 읽기 어렵게 되는 것이 비슷하다. 이렇게 긁힌 자국이 많은 디스크에 저장된 원래의 디지털 정보를 정확하게 읽어낼 수 있는 방법은 과연 무엇일까?(출처-출처자료1)

 

지금까지 이야기해온 건강 장수 알약이나 노화세포 제거제 등은 활력을 지속시킬 가능성이 있는 방법으로서 이미 전 세계의 많은 연구실과 병원에서 연구가 진행되고 있다.

그런데 이 모든 것들이 아예 필요가 없다면 어떨까?

노화 시계를 다시 맞추어서 애당초 세포가 정체성을 잃고 노화하는 일 자체를 막을 수 있다면 어떨까?

 

그렇다.

노화의 해결책은 바로 "세포 재프그래밍 cellular reprogramming" 즉 경관 자체의 재설정일 수 있다.

해파리의 떨어져 나간 작은 조각 하나가 원통 모양의 폴립 polyp들을 재생한 뒤 10여 마리의 각각 새로운 해파리로 자라듯이 말이다.

 

어쨌거나 젊은 DNA 청사진은 우리가 늙어도 그대로 남아 있다.

그렇다면 어떻게 하면 세포가 그 청사진을 다시 읽게 할 수 있을까?

여기서 DVD에 비유하는 것이 도움이 된다.

계속 사용하고 또 잘못 다루거나 하는 탓에 시간이 흐를수록 DVD 플라스틱 표면에는 깊거나 얕게 긁힌 자국들이 난다.

그러면서 안쪽 알루미늄판에 줄줄이 난 구멍 형태로 남긴 디지털 정보가 흐릿해진다.

그래서 DVD 플레이어가 디스크를 읽기가 점점 어려워진다.

DVD는 디스크의 가장자리에서 안쪽까지 약 45킬로미터 길이의 나선형으로 데이터가 저장되어 있으므로 표면이 긁히면 특정한 노래가 시작되는 부분을 찾기가 매우 어려워진다.

 

늙은 세포 역시 오래 사용한 DVD와 마찬가지지만 상황은 훨씬 더 안 좋다.

우리 세포 DNA에는 DVD와 거의 비슷한 양의 데이터가 들어 있다.

하지만 길이 약 1.8미터인 DNA는 칭칭 감겨서 먼지 알갱이의 10분의 1 크기에 불과한 세포 안에 들어 있다.

우리 몸의 모든 세포에 있는 DNA를 죽 이어 붙이면 길이가 태양계 지름의 2배는 될 것이다.

그러나 단순한 DVD와 달리 우리 세포의 DNA는 축축하며 3차원에서 흔들거린다.

그리고 노래를 50곡이 아니라 2만 곡 넘게 담고 있다.

그러니 나이 먹을수록 유전자를 읽기가 어려워지는 것은 놀랄 일이 아니다.

애초에 세포가 원하는 유전자를 제대로 찾아내는 것 자체가 기적이다.

 

여기저기 긁힌 오래된 DVD를 제대로 읽을 방법은 2가지다.

하나는 긁힌 자국 더 아래쪽에 있는 데이터를 인식할 수 있는 더 강력한 레이저를 지닌 더 성능 좋은 DVD 플레이어를 사는 것이다.

또 하나는 정보가 다시 잘 보이도록 디스크를 광택제로 잘 닦아서 새것처럼 만드는 것이다.

천에 치약을 묻혀서 잘 문지르면 된다고 흔히 말한다.

 

생물의 젊음을 되찾는 일은 치약으로 디스크를 닦는 것처럼 간단할 리가 없다.

하지만 첫 번째 방법, 즉 긁힌 DVD를 성능 좋은 새 플레이어에 집어넣는 방법은 옥스퍼드대학교 University of Oxford의 존 거든 John Gurdon이 1958년에 처음으로 시도했다.

개구리 알의 염색체를 제거한 뒤 성체 개구리의 염색체를 집어넣어서 올챙이로 자라게 하는데 성공했다.

그리고 1996년 영국 에든버러대학교 University of Edinburgh의 이언 윌머트 Ian Wilmut 연구진은 양의 난자에 든 염색체를 제거하고 유방세포의 염색체를 대신 집어넣어 최초의 복제동물 돌리 Dolly가 탄생했다.

 

돌리는 이른바 클로닝(복제) cloning의 위험을 둘러싼 열띤 논쟁에 불을 지폈다.

이 논쟁에 밀려서 가장 중요한 점이 가려졌다.

바로 늙은 DNA가 다시 젊어지는데 필요한 정보를 간직하고 있다는 사실이다.

 

그 뒤로 시간이 흐르면서 논쟁은 수그러들었다.

오늘날 세계는 다른 걱정거리들로 바쁘다.

현재 클로닝은 가축, 경주마, 심지어 반려동물을 복제하는데 으레 쓰이고 있다.

2017년에는 4만 달러라는 할인 가격으로 개를 복제할 수 있었다.

가수와 배우로서 왕년의 미국 여성 인기스타였던 바브라 스트라이샌드 Barbra Streisand는 털이 곱슬곱슬한 코튼드툴리어(꼬동드툴레아) Coton de Tulear 품종인 반려견 새미 Sammie를 잃자 복제했다.

새미가 죽을 때 14살—사람으로 치면 75살—이었다.

하지만 새미를 복제하는데 사용된 늙은 세포는 클론을 만드는데 아무런 영향을 미치지 않았다.

 

이런 실험이 지닌 의미는 심오하다.

이것은 '노화 시계를 재설정할 수 있다'는 것을 보여 준 실험이기 때문이다.

DVD에 긁힌 자국을 제거할 수 있고, 원래의 정보를 복구할 수 있다는 것을 보여 준다.

즉 후성유전적 잡음은 일방통로가 아님을 증명한 것이다.

 

그런데 복제를 하지 않으면서 세포를 재설정하려면 어떻게 해야 할까?

1948년 MIT의 수학자이자 공학자로서 '정보 이론의 아버지'라 불리는 클로드 섀넌 Claude Shannon이 발표한 데이터 전송 과정에서 정보 보존 방안에 관한 논문은 유용한 단서를 제공한다.

 

그는 추상적인 의미에서 정보 손실이 그저 엔트로피의 증가, 즉 메시지 해독의 불확실성 증가라고 주장했다.

그러면서 자신의 개념을 뒷받침하는 탁월한 방정식을 제시했다.

그의 연구는 1920년대에 정보 전송을 보는 관점을 혁신시킨 벨연구소 Bell Labs의 두 공학자 해리 니퀴스트 Harry Nyquist와 랠프 하틀링 Ralph Hartley의 수학을 토대로 했다.

그들이 제시한 '이상적 부호 ideal code'란 개념은 섀넌의 통신 이론에 중요한 역할을 했다.

 

섀넌은 '잡음 통신로 부호화 정리 noisy-channel coding theorem'에서 탁월하게 보여 주었듯이, 통신로의 용량을 초과하지 않는 한 정보를 거의 오류 없이 보내는 것이 가능하다.

그러나 데이터가 통신로 용량을 초과하거나 아날로그 데이터를 보낼 때 종종 일어나듯이 잡음이 생긴다면 어떻게 해야 할까.

이럴 때 원본 데이터 source data가 송신기 transmitter를 통해 수신기 receiver로 확실히 전달되게 할 수 있는 가장 좋은 방법은 데이터의 백업 backup을 저장하는 것이다.

그러면 설령 원본 데이터 중 일부가 손실된다고 하더라도 관찰자 observer는 이 교정 데이터 correction data를 교정 장치 correcting device로 보내어 원본 데이터를 복구할 수 있다.

인터넷이 원활하게 돌아가는 이유가 바로 이 때문이다.

데이터 패킷 data packet이 손상되면 잠시 뒤에 재전송되어 복구된다.

모두 전송제어프로토콜/인터넷프로토콜 TCP/IP(Transmission Control Protocol/Internet Protocol) 덕분이다.

 

섀넌은 이렇게 썼다.

"이 관찰자는 수신된 메시지에서 오류를 발견하면 수신기가 오류를 교정할 수 있도록 '교정 통신로 correction channel'를 통해 수신 지점으로 데이터를 전송한다."

 

소수만 아는 1940년대의 비밀스러운 언어처럼 들릴지 모른다.

하지만 2014년에 나는 섀넌의 '통신의 수학 이론'이 '노화의 정보 이론'과 관련이 있음을 어렴풋이 깨달았다.

 

섀넌이 개괄한 '잡음 통신로 부호화 정리' 내용 중 3가지 구성요소에 해당하는 것이 생물에도 있다.

- 정보의 원천 source data은 부모가 만드는 난자와 정자

-송신자 transmitter는 아날로그 정보를 시공간으로 보내는 후성유전체

-수신자 receiver는 앞으로 생길 당신의 몸

 

난자가 수정되면 후성유전정보—생물학적 무선신호—가 발신된다.

이 신호는 분열하는 세포들 사이를 계속 오간다.

일이 순탄하게 잘 풀리면 난자는 건강한 아기로 발달하며, 이어서 건강한 청소년이 된다.

그러나 세포 분열이 지속되고 생존 회로가 DNA 손상에 과잉 반응함에 따라 신호에 잡음이 갈수록 많아진다.

이윽고 수신자인 우리 몸은 80세가 되면 원래 정보 중 많은 양을 잃는다.

 

우리는 올챙이나 늙은 포유류의 복제가 가능함을 안다.

따라서 설령 노년에 많은 후성유전정보가 사라진다고 해도, 즉 후성유전적 잡음에 유전정보가 흐릿해진다고 해도 세포에 시계를 재설정하는 방법을 알려 줄 유전정보는 틀림없이 남아 있다.

생애 초기에 새겨진 이 근본적인 유전정보는 늙은 우리 몸에 다시 젊어지는 법을 알려줄 수 있다.

이것은 원본 데이터의 백업에 해당한다.

 

우리가 알고 있는 노화를 종식시키려면 섀넌이 잡음에 흐릿해진 정보를 복구하는데 필수적이라고 보았던 3가지를 더 찾아야 한다.

-원본 데이터를 기록하는 관찰자 observer

-원본 교정 데이터 correction data

- 원래 신호를 복원하는 교정 장치 correcting device

 

여기서 다음에 나오는 내용이 생물학적 교정 장치일 수 있다고 생각한다.

2006년 일본 줄기세포 연구자 야마나카 신야(산중신미山中伸弥)는 수십 가지 유전자 조합을 조사한 끝에 Oct4, Klf4, Sox2, c-Myc라는 네 유전자의 조합이 성체 세포를 유도만능줄기세포 induced pluripotent stem cell(iPSC)로 만들 수 있다는 것을 발견했다.

유도만능줄기세포란 다른 모든 유형의 세포로 발달할 수 있도록 만들 수 있는 미성숙 세포다.

이 네 유전자는 다른 유전자 집합들을 제어하는 강력한 전사인자 transcription factor들을 만든다.

그럼으로써 배아 발생 때 세포들에게 후성유전적 경관의 어디로 나아갈지 인도하는 역할을 한다.

이 유전자들은 침팬지, 원숭이, 개, 소, 생쥐, 쥐, 닭, 물고기, 개구리 등 대다수 다세포생물 종에서 발견된다.

배양 접시에서 세포 노화를 완전히 되돌리는 것이 가능함을 보여준 이 발견으로 야마나카는 2012년 노벨 생리의학상을 존 거든과 공동 수상했다.

현재 우리는 이 네 유전자를 '야마나카 인자 Yamanaka factors'라고 부른다.

 

언뜻 생각하면 야마나카의 실험은 그저 실험실에서나 의미 있는 멋진 기교처럼 보일 수 있다.

그러나 노화 측면에서 볼 때 이 실험은 심오한 의미를 지닌다.

게다가 환자에게 이식할 수 있고 또 실제로 이식되고 있는 혈구, 조직, 기관을 배양 접시에서 완전히 새롭게 기를 방법을 마련했다는 점에서만 그런 것이 아니다.

 

나는 야마나카 신지가 찾아낸 것이 존 거든의 올챙이를 만든 재설정 스위치 즉 생물학적 교정 장치 biological correcting device라고 본다.

나는 이 스위치를 써서 배양 접시에 있는 세포뿐 아니라 우리 몸 전체의 후성유전적 경관까지 재설정할 수 있을 것이라고 예측한다.

현재 우리 연구실에서는 그렇다는 것을 보여 주는 연구 결과가 나오고 있다.

예를 들어 서투인 sirtuin을 원래 있던 곳으로 돌려보냄으로써 조약돌을 본래 있던 골짜기로 돌려놓을 수 있을 것이라 본다.

늙는 동안 정체성을 잃은 세포에 진정한 자아를 되찾아 줄 수 있다.

그것이 바로 우리가 찾고 있던 DVD 광택제일 수 있다.

 

우리는 세포 재프로그래밍 인자들을 집어넣어서 생쥐의 후성유전체를 젊은 상태로 되돌리는 연구를 하고 있는데, 매주 진척이 이루어지고 있다.

발견 속도는 현기증이 날 정도다.

나를 비롯한 연구자들은 밤잠을 제대로 자는 날이 거의 없을 정도로 바쁘다.

 

1990년대에 유전자를 사람에게 집어넣는 것이 과연 안전한지를 놓고 우려하는 견해가 많이 제기되었다.

그러나 정부 승인을 받은 유전자요법 gene therapy 치료제는 급속히 증가해 왔고, 현재 수백 건의 임상 시험이 진행되고 있다.

한 예로 실명을 일으키는 RPE65  유전자 돌연변이를 지닌 환자는 현재 제 기능을 하는 정상 RPE65 유전자를 담은 안전한 바이러스를 망막에 감염시키는 간단한 주사요법을 통해 영구 완치될 수 있다.

 

나는 몸의 세포 재프로그래밍이 녹내장과 황반변성과 같은 눈의 노화 관련 질환을 치료하는데 가장 먼저 쓰일 것이라고 예상한다.

이는 눈은 면역학적으로 고립되어 있어 유전자요법을 시험할 때 선택하는 기관이기 때문이다.

그러나 이 요법이 몸 전체에 쓰일 만큼 안전해진다면 —우리 연구실에서 이루어지는 장기 생쥐 연구 결과들은 언젠가는 그렇게 될 것임을 시사한다— 우리 미래는 어떻게 바뀔 지 모른다.

 

30세가 되면 사람들은 일주일 단위로 유전공학적으로 특수 처리한 아데노관련바이러스 adeno-associated virus(AAV)[아데노바이러스가 함께 있어야만 복제가 되는 바이러스이며, 현재 아스트라제네카 코로나19백신도 아데노바이러스가 항원 전달체로 사용]를 세 차례 주사할 것이다.

이 바이러스는 독감 백신이 으레 일으키는 정도의 아주 가벼운 면역 반응을 일으킬 것이다.

과학자들은 1960년대부터 과학계에 알려져 있던 이 바이러스를 질병을 퍼뜨리거나 일으키지 않는 형태로 변형시켜 왔다.

미래에 주사할 이 이론상의 바이러스는 소수의 유전자들 —아마 야마나카 인자의 특정한 조합—과 더불어, 알약으로 복용 가능한 항생제인 독시사이클린 doxycycline과 같은 몸에 잘 받는 분자나 아예 불활성 분자로 그 유전자들을 켤 수 있는, 안전장치를 갖춘 스위치로 구성될 것이다.

 

30세에 처음 주사를 맞을 당시에는 우리 유전자가 작동하는 방식에 아무런 변화가 없을 것이다.

그러나 40대 중반에 노화 효과가 나타나고 느끼기 시작할 때 한 달에 걸쳐 안전한 스위치인 독시사이클린을 투여할 것이다.

그러면 재프로그래밍된 유전자들이 켜질 것이다.

 

그동안 당신은 가정용 생체표지추적기에 피를 한 방울 떨구거나 의사를 찾아가서 그 체계가 제대로 작동하는지 확인하고 싶겠지만 굳이 그럴 필요 없다.

한 달 뒤 와딩턴이 후성유전적 경관 epigenetic landscape에서 표현했던 와딩턴 조약돌 Waddington's ball들이 젊었을 때 있던 곳으로 되돌아감에 따라 몸은 회춘 과정을 겪을 것이다.

희끗했던 머리카락이 사라지면서, 상처는 더 빨리 낫고, 주름이 사라지며, 기관이 재생될 것이다.

머리는 떠 빠릿빠릿하게 돌아가고, 더 높은 주파수의 소리가 들리며, 차림표를 보느라 안경 쓸 필요가 없어질 것이다.

다시 몸이 젊어진 느낌이 들 것이다.

 

영화 주인공 벤저민 버튼처럼 다시 35세가 된 양 느낄 것이다.

그런 뒤에는 30세, 이어서 25세로 돌아간 기분이 들 것이다.

 

그러나 벤저민 버튼과 달리 당신은 거기에서 멈출 것이다.

약물 투여를 중단할 테니까.

그러면 아데노관련바이러스는 꺼질 것이다.

야마나카 인자들은 침묵에 잠길 것이다.

생물학적으로, 신체적으로, 정신적으로 당신은 20년 더 젊어지겠지만 당신의 지식과 지혜와 기억은 온전히 간직한 채로다.

 

당신은 단지 젊어 보이는 차원을 넘어서 실제로 다시 젊어질 것이며, 그 뒤로 수십 년을 중년 특유의 아프고 쑤시는 증상 없이, 암과 심장병에 걸릴 걱정을 하지 않은 채 보낼 것이다.

그렇게 몇 십 년을 보낸 뒤 흰머리가 다시 나기 시작하면 또다시 약물 처방을 받아서 회춘 과정을 시작할 것이다.

 

게다가 생명공학이 발전하는 속도를 생각할 때, 그리고 우리 세포를 재설정하는 인자들을 조작하는 방법을 배우는 속도를 생각할 때, 바이러스를 이용하는 대신 그저 한 달 동안 알약을 먹는 방식으로 넘어갈지도 모른다.

 

공상과학소설처럼 들린다고요?

아주 먼 미래의 일인 양 들린다고요?

분명히 말하지만, 그렇지 않다.

 

바르셀로나 생명의학연구소 Institute for Research in Biomedicine(IRB Barcelona)의 세포 가소성 및 질병 연구실 Cellular Plasticity and Disease Laboratory의 마누엘 세라노 Manuel Serrano와 샌디에이고 소크생물학연구소 Salk Institute for Biological Studies의 후안 카를로스 이즈피수아 벨몬테 Juan Carlos Izpisua Belmonte는 독시사이클린을 주사해 활성화할 수 있는 야마나카 인자들을 모두 지닌 채 태어난 생쥐를 이미 만들었다.

2016년에 발표해 지금은 유명해진 연구다.

그 연구에서 벨몬테는 LMNA라는 유전자를 가지고 있어 조기 노화하는 혈통의 생쥐들을 대상으로 야마나카 인자들을 평생 매주 이틀씩 활성화했다.

그러자 이 생쥐들은 그렇지 않은 생쥐들보다 더 젊음을 유지하면서 수명이 40퍼센트 늘어났다.

또한 그는 평범한 늙은 생쥐들의 피부질환과 콩팥질환이 더 빨리 낫는다는 것을 보여 주었다.

 

그러나 이 야마나카 치료는 독성이 강했다.

벨몬테가 항생제를 며칠 더 투여해 지나치게 활성을 띠게 하자 생쥐들은 죽어 버렸다.

한편 세라노는 그 네 유전자 조합이 조약돌을 경관에서 너무 높이 밀어올림으로써 기형종을 유발할 수 있다는 것을 보여 주었다.

기형종은 털, 근육, 뼈 같은 몇 가지 조직이 한꺼번에 섞여 있는 몹시 혐오스러운 종양이다.

즉 이 기술은 아직 쓰일 준비가 안 된 상태다.

적어도 지금은 그렇다.

그러나 조약돌이 암을 일으킬 수 있는 등성이 꼭대기로 튀어 오르지 않고 원래 있던 골짜기로 그대로 되돌아가도록 하는 연구에 매일같이 진척이 이루어지고 있다.

그리하여 우리는 와딩턴 조약돌을 안전하게 제어할 수 있는 날에 점점 다가가고 있다.

 

이 모든 연구가 진행되는 와중에, 우리 연구실은 아이스 ICE 생쥐 실험의 성공을 토대로 후성유전적 노화를 지연시키고 역전시킬 방법을 탐색해 왔다.

우리는 발생에 관여하는 유전자인 노치 Notch와 윈트 Wnt, 그리고 야마나카 인자 등과 같은 다양한 접근법을 시도해 왔다.

약간 효과가 있는 것도 있기는 했지만 대부분은 종양세포로 발전했다.

이렇게 되지 않도록 하는 것이 앞으로 남은 중요한 연구과제 중 하나다.

 

※출처

1. 데이비드 A. 싱클레어, 매슈 D. 러플랜트 지음, '노화의 종말', 부키, 2020.

2. 구글 관련 자료

 

2021. 9. 8 새샘